葛兰素史克宣布慢性乙型肝炎在研药物bepirovirsen的临床新数据表现积极

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  • B-Clear IIb期试验的中期分析表明，bepirovirsen具有同时抑制乙型肝炎表面抗原和病毒的潜力，有望实现功能性治愈
  • 评估bepirovirsen作为单药治疗的III期试验预计将于2023年上半年开始
  • 探索潜在的联合疗法以进一步减轻慢性乙型肝炎的全球负担

葛兰素史克（GSK） 公司近日宣布了B-Clear IIb期试验可喜的中期结果，该试验表明，在慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗24周后，bepirovirsen（一种用于治疗乙型肝炎的反义寡核苷酸治疗药物）可降低乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA的水平。

这些中期分析数据是在今天举行的英国伦敦2022年欧洲肝脏研究协会国际肝脏大会的最新口头会议上公布的。该研究的最终结果将在今年晚些时候提交给科学大会，并在同行评审期刊上发表。

GSK高级副总裁、开发负责人Chris Corsico表示：“慢性乙型肝炎影响着近3亿人，每年约有90万名患者死于相关并发症。[1][2]这些令人鼓舞的数据将支持bepirovirsen的进一步开发。作为单药疗法或是联合疗法，它有望为慢性乙型肝炎患者带来‘变革性的新治疗选择。’”

现有治疗方案在实现慢性乙型肝炎功能性治愈方面的成效不显，即病毒虽不会从体内彻底清除，但血液中病毒量低至持续检测不到，无需药物治疗就可实现持久免疫学控制。主要疗法包括核苷/核苷酸类似物（NA），由于其仅能抑制而无法清除病毒，因此通常要终生服药。而Bepirovirsen独特的作用机制在于减少乙型肝炎病毒复制、抑制乙型肝炎表面抗原并刺激免疫系统。Bepirovirsen有望为慢性乙型肝炎患者带来功能性治愈。

香港大学玛丽女王医院胃肠病与肝病科主任兼研究主要负责人袁孟峰（Man-Fung Yuen）教授表示：“如今的数据对全球数百万慢性乙型肝炎患者来说是向前迈出了充满希望的一步。具体而言，乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒 DNA降至低于定量下限是具有潜在的临床意义并有望实现功能性治愈。这可以帮助慢性乙型肝炎患者和医疗保健专业人士管理慢性乙型肝炎的长期影响，包括减少社会负担以及发生危及生命的肝脏并发症的风险。”

GSK还在探索bepirovirsen和其他治疗方式的组合。联合疗法可以提高更多患者的功能性治愈率，从而进一步减轻慢性乙型肝炎的全球疾病负担。试验包括：

  • Bepirovirsen序贯联合聚乙二醇干扰素（PegIFN）治疗的IIb期试验
  • Bepirovirsen联合GSK慢性乙型肝炎靶向免疫治疗的II期试验

关于B-Clear IIb期试验

B-Clear IIb期研究正在评估开始时便接受稳定NA治疗或未接受NA治疗的慢性乙型肝炎患者接受bepirovirsen治疗12或24周的有效性和安全性。主要终点是在bepirovirsen治疗结束后的24周内不需挽救治疗，达到 HBsAg < 量化下限 (LLOQ) 和 HBV DNA < LLOQ 的患者比例。

该研究分为两个平行队列，一个针对接受NA治疗的患者，另一个针对未接受NA治疗的患者。每组患者随机分配至每个队列的4个治疗组之一，每周给予一次治疗，在第4天和第11天伴或不伴负荷剂量（LD）：

  • Bepirovirsen 300 mg，伴LD，持续24周；
  • Bepirovirsen 300 mg，伴LD，持续12周，然后150 mg持续12周；
  • Bepirovirsen 300 mg，伴LD，持续12周，然后安慰剂持续12周；
  • 安慰剂伴LD持续12周，然后bepirovirsen 300 mg不伴LD持续12周。

在两个队列中，治疗结束时均观察到了病毒学应答：

  • 对于接受NA治疗的患者（n=227），300 mg bepirovirsen治疗24周后，28%的患者在治疗结束时HBsAg<LLOQ和HBV DNA<LLOQ。
  • 对于未接受NA治疗的患者（n=230），300 mg bepirovirsen治疗24周后，29%的患者在治疗结束时HBsAg<LLOQ和HBV DNA<LLOQ。
  • 目前正评估这些反应的持久性。

在<1%接受NA治疗的患者和1%未接受NA治疗的患者中观察到了治疗相关严重不良事件（SAE）。接受NA治疗和未接受NA治疗的患者分别有3%和4%并报告了SAE。不同治疗组的不良事件均不存在具有临床意义的差异。

关于慢性乙型肝炎

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒导致的肝脏感染，可引起急性和慢性肝病[1]。慢性乙型肝炎（CHB）是一种长期感染，当机体免疫系统无法抵抗病毒时，病毒会持续存在于血液和肝脏中[2]。据估计，全球有2.96亿慢性乙型肝炎患者[1]。截至2019年，3040万人知道自己感染了乙型肝炎病毒，而660万确诊患者正在接受治疗[1]。即使接受治疗，慢性乙型肝炎也可进展为肝脏并发症，包括肝硬化和肝细胞癌，导致每年近90万人死亡[2]。

病毒抑制是治疗慢性乙型肝炎的现有目标。但停止治疗后病毒复制活性可能恢复，需要终生治疗才能防止复发。慢性乙型肝炎功能性治愈的概念旨在清除血液循环系统中的病毒，并防止肝脏中的任何疾病活动。由于目前仅有限数量的慢性乙型肝炎治疗患者实现了血清HBsAg丢失（被视为实现功能性治愈的标志），因此需要开发出新的治疗方法来达到功能性治愈。

关于bepirovirsen（GSK3228836）

Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO），能够特异性识别感染乙型肝炎病毒的RNA。乙型肝炎病毒利用这些RNA在受感染肝细胞中自我复制，产生病毒抗原（蛋白），而生成的病毒抗原能帮助病毒逃脱免疫系统清除，从而促使乙型肝炎疾病慢性化。ASO通过招募肝脏自身的酶将病毒RNA降解成无活性形式并将其清除。RNA水平降低使病毒和肝细胞生成的病毒抗原（HBsAg）均减少，这可以通过HBV DNA和抗原水平的下降来测量。Bepirovirsen具有通过Toll样受体8（TLR8）刺激免疫应答的特性，这可能有助于免疫系统持久清除血液循环系统中的病毒。

Bepirovirsen（以前称为“ISIS 505358或IONIS-HBVRX”）由IONIS Pharmaceuticals发现并与其联合开发。Bepirovirsen是GSK于2019年8月从IONIS Pharmaceuticals引进的ASO HBV项目资产之一。

 

关于GSK

GSK是一家以科学为导向的全球医疗保健公司。如需更多信息，请访问www.gsk.com/about-us。

 

参考文献

[1] 世界卫生组织，乙型肝炎关键信息，2022年6月

[2] 世界卫生组织。全球肝炎报告，2017