Bepirovirsen B-Clear 2b期积极临床数据在美国肝病研究学会年会上公布并于《新英格兰医学杂志》发表

• 评估Bepirovirsen的3期试验将于2023年上半年开始
• 2期试验将持续探索潜在的序贯治疗方案以提高功能性治愈率

葛兰素史克（GSK）公司近日宣布B- Clear 2b期试验的积极结果在《新英格兰医学杂志》发表，该试验评估了Bepirovirsen治疗慢性乙型肝炎（CHB）的安全性和有效性。该结果表明，在同时接受核苷/核苷酸类似物（NA）治疗和未接受NA治疗的患者中，Bepirovirsen（一种在研反义寡核苷酸治疗药物）可持久清除乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒（HBV） DNA。

试验结果提供了Bepirovirsen作为一种潜在疗法的早期信号，无论是作为单一疗法还是与NAs联合治疗，都有望实现功能性治愈。此外，该试验确定了更有可能从Bepirovirsen的治疗中获益的潜在患者群体，有助于指导未来的研发。

慢性乙型肝炎作为一项全球性重大健康威胁，可发展为包括肝硬化和肝细胞癌在内的肝脏并发症，导致每年约90万人死亡^{[1] [2]}。功能性治愈意味着病毒虽不会从体内彻底清除，但血液中病毒量低至持续检测不到，无需药物治疗就可实现持久免疫学控制。现有治疗方案在实现功能性治愈方面的成效有限。目前主要疗法包括核苷/核苷酸类似物（NA），由于其仅能抑制而无法清除病毒，因此通常要终身服药。

GSK高级副总裁、药物开发负责人Chris Corsico表示： “此次B-Clear研究结果对于约3亿慢性乙型肝炎患者来说，是一个极具希望的消息。我们期待在明年开始的3期研究中进一步证实Bepirovirsen的这些发现，并将探索潜在的序贯治疗方案，帮助更多慢性乙型肝炎患者实现功能性治愈。”

B-Clear 2b期试验旨在评估在研究开始时稳定接受NA治疗或未接受NA治疗的慢性乙型肝炎患者，在接受Bepirovirsen治疗12或24周的有效性和安全性。在第4天和第11天采取Bepirovirsen负荷剂量，每周300mg，持续24周（治疗组1），结果显示治疗组1中9%接受NA治疗的患者及10%未接受NA治疗的患者获得了主要转归，达到了HBsAg水平低于检测下限（LLOD）和HBV DNA水平低于定量下限（LLOQ）。在治疗组1中，基线HBsAg水平^[3]较低的患者对Bepirovirsen治疗的应答最佳，16%接受NA治疗的患者和25%未接受NA治疗的患者达到主要终点。  

研究结果在华盛顿召开的美国肝病研究学会2022肝脏会议（AASLD）上公布，并同时在《新英格兰医学杂志》发表。

香港大学玛丽女王医院胃肠病与肝病科主任兼研究主要负责人袁孟峰（Man-Fung Yuen）教授表示：“慢性乙型肝炎影响着全球数百万人，非常难治疗。此次B-Clear研究的积极数据有望为全球数百万慢性乙型肝炎患者带来功能性治愈的可能，尤其是那些基线HBsAg水平较低的患者。”

GSK还在探索Bepirovirsen和其他治疗方式的序贯联合试验 。旨在提高更多患者的功能性治愈率，减轻慢性乙型肝炎的整体负担。试验包括：

• Bepirovirsen序贯联合聚乙二醇干扰素（PegIFN）治疗的2b期试验；
• Bepirovirsen序贯联合GSK慢性乙型肝炎靶向免疫治疗的2期试验。

关于B-Clear 2b期试验

B-Clear研究分为两个平行队列，一个针对接受NA治疗的患者，另一个针对未接受NA治疗的患者。患者们随机分配至每个队列的4个治疗组之一，每周给予一次治疗，在第4天和第11天伴或不伴负荷剂量（LD）：

• 第1组: Bepirovirsen 300 mg，伴LD，持续24周；
• 第 2组: Bepirovirsen 300 mg，伴LD，持续12周，然后150 mg持续12周；
• 第3组: Bepirovirsen 300 mg，伴LD，持续12周，然后安慰剂持续12周；
• 第 4组: 安慰剂伴LD持续12周，然后Bepirovirsen 300 mg不伴LD持续12周。

没有安全信号阻止进一步的发展。总共有17例参与者报告导致停药的不良事件（AEs），接受NA治疗的参与者AE发生率为0-4%，未接受NA治疗的参与者AE发生率为0-7%。6例（3%）接受NA治疗的参与者和11例（5%）未接受NA治疗的参与者报告了严重的AE（SAEs）；1 例接受NA治疗的SAE和3例未接受NA治疗的SAE被认为与治疗有关。

B-Sure试验将对应答的持久性进行研究，并将对参与者进行额外33个月的随访，包括停止NA治疗的标准，以证明成功停药的患者实现功能性治愈，且持续无HBsAg或HBV DNA血清学证据检出。

关于慢性乙型肝炎

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒导致的肝脏感染，可引起急性和慢性肝病^[1]。慢性乙型肝炎（CHB）是一种长期感染，当机体免疫系统无法抵抗病毒时，病毒会持续存在于血液和肝脏中^[2]。据估计，全球有2.96亿慢性乙型肝炎患者^[1]。截至2019年，3040万人明确自身感染了乙型肝炎病毒，而660万确诊患者正在接受治疗^[1]。即使接受治疗，慢性乙型肝炎也可进展为肝脏并发症，包括肝硬化和肝细胞癌，导致每年近90万人死亡^[2]。

病毒抑制是治疗慢性乙型肝炎的现有目标。但停止治疗后病毒复制活性可能恢复，需要终身治疗才能防止复发。慢性乙型肝炎功能性治愈的概念旨在清除血液循环系统中的病毒，并防止肝脏中的任何疾病活动。由于目前仅有少数慢性乙型肝炎治疗患者实现了血清HBsAg丢失（被视为实现功能性治愈的标志），因此需要开发出新的疗法来达到功能性治愈^[2]。

关于Bepirovirsen（GSK3228836）

Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO），能够特异性识别感染乙型肝炎病毒的RNA。乙型肝炎病毒利用这些RNA在受感染肝细胞中自我复制，产生病毒抗原（蛋白），而生成的病毒抗原能帮助病毒逃脱免疫系统清除，从而促使乙型肝炎疾病慢性化。ASO通过招募肝脏自身的酶将病毒RNA降解成无活性形式并将其清除。RNA水平降低使病毒和肝细胞生成的病毒抗原（HBsAg）均减少，这可以通过HBV DNA和抗原水平的下降来测量。Bepirovirsen具有通过Toll样受体8（TLR8）刺激免疫应答的特性，这可能有助于免疫系统持久清除血液循环系统中的病毒。

Bepirovirsen（前称为“ISIS 505358或IONIS-HBVRX”）由IONIS Pharmaceuticals发现并与其联合开发。Bepirovirsen是GSK于2019年8月从IONIS Pharmaceuticals引进的ASO HBV项目资产之一。

关于GSK在AASLD

除了B-Clear试验的完整研究结果外，GSK还在华盛顿举行的美国肝病研究学会年会（AASLD）上分享特药和疫苗等在研产品的最新情况，包括：

• 关于linerixibat的四篇摘要，一种用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者治疗胆汁淤积性瘙痒的回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂。包括一个分散式临床试验（DCT）设计，可能改善GLISTEN III期试验中的患者招募和维系；
• 关于慢性乙型肝炎靶向免疫治疗（CHB-TI）的t细胞免疫原性数据的摘要，以CHB-TI作为单药治疗的I/II期试验的序贯组中获得；
• GSK4532990在成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）IIb研究初期和外部的科学互动。

关于GSK

葛兰素史克作为一家全球生物医药公司，以“汇聚科学、技术与人才，合力超越，共克疾病” 为我们的愿景和使命。如需更多信息，请访问gsk.com/company。

^参考文献

^{[1] 世界卫生组织，乙型肝炎关键信息，2022年6月}

^{[2] 世界卫生组织，全球肝炎报告，2017}

^{[3] 前瞻性定义为包括基线HBsAg≤1000 IU/mL的患者}